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Proteina extracellulare "Crosslinks"  e come eliminarli

Tutte le proteine nelle nostre cellule sono distrutte e ricostruite abbastanza regolarmente, modo questo da farle rimanere in uno stato generale senza danno.  Tuttavia, alcune delle proteine fuori dalle nostre cellule, sono deposte molto presto agli inizi della nostra vita e mai inoltre riciclate e altre riciclate molto molto lentamente. Queste  proteine a lunga-vita sono suscettibili a reazioni chimiche. Fortunatamente, la funzione delle proteine a lunga-vita tendono ad essere molto semplici --  non catalizzano reazioni chimiche, come ad esempio, il modo in cui fanno gli enzimi in generale nella funzione biofisica  -- danno elasticità al tessuto (come nelle pareti delle arterie) o trasparenza (come nelle lenti dell' occhio) o forte tensione (come nei ligamenti). Occasionalmente, le reazioni chimiche con altre molecole nello spazio extracellulare non incidono tanto su queste funzioni -- all'inizio. Però, nel tempo, esse possono importare molto, come specialmente nel caso della parete arteriale, che porta all'alta pressione. Il tipo di reazione chimica che causa questa perdita di elasticità è la stessa che risulta nel legame chimico (un cross-link) fra due proteine vicine, mentre prima potevano scorrere fra loro incrociandosi o stando vicine. 

Fortunatamente, succede che molti cross-links accumulati in questo modo hanno molte strutture chimiche insolite, non  trovate in proteine o in altre molecole che il corpo fà a tal scopo. Ciò significa che è teoricamente possibile identificare sostanze chimiche che possono reagire con i cross-links e romperli, senza reagire a nulla che non vogliamo rompere. Infatti, alcuni anni fà un gruppo di chimici trovarono tale molecola, che adesso è stata provata in molti e diversi animali, anche nell'uomo e che sembra abbassare la pressione del sangue in modo sostanziale. Questi chimici hanno formato una compagnia (chiamata Alteon) per introdurre il medicinale sul mercato (chiamato  ALT-711), ma che è ancora in prova clinica.

Abbiamo bisogno di maggior lavoro in questo settore. Ci sono in abbondanza altri tipi di cross-link che ALT-711 non rompe e quindi abbiamo bisogno di altre componenti chimiche che possono fare da complemento a quello che fà ALT-711. Alcuni di quei crosslink sono probabilmente troppo stabili per essere rotti cataliticamente da qualunque molecola piccola non tossica; qui sarebbe necessario trovare gli enzimi che potrebbero fare coppia al link-breakage dell' idrolisi APT (che forse ha bisogno dell'enzima per trasportare avanti e indietro la membrana cellulare, come nell APT spazio  extracellulare molto piccolo) altrimenti si deve usare il concetto  "one-shot" di proteine, come quello che ripara la proteina MGMT nel DNA, che reagendo con molecole stabili, inattivano se stesse. Questo è un approccio possibile per via del tasso molto basso di formazione dei cross-links relativi: bilancio energetico cellulare che non avrebbe un effetto significativo. 

Conferenze su questo soggetto  IABG 10:
Lakatta

Conferenze su questo soggetto SENS2:
Haimes      Monnier

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