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Extrazelluläre Kreuzreaktionsprodukte und wie wir sie loswerden

Alle Proteine in unseren Zellen werden regelmäßig abgebaut und neu synthetisiert, so dass sie nicht viel Zeit haben, Schäden anzuhäufen. Einige der Proteine ausserhalb unserer Zellen werden dagegen früh im Leben in Position gebracht und nie erneuert, und andere solche Proteine werden nur sehr, sehr langsam erneuert. Diese langlebigen Proteine sind anfällig für chemische Reaktionen. Zum Glück sind die Funktionen langlebiger Proteine normalerweise einfach. Sie katalysieren zum Beispiel keine Reaktionen, so wie Enzyme es tun. Normalerweise haben sie biophysikalische Funktionen. Sie verleihen einem Gewebe Elastizität (z.B. in der Aterienwandung), Transparenz (in der Linse des Auges) oder Zugfestigkeit (in den Bändern). Diese Funktionen werden von gelegentlichen Reaktionen mit anderen Molekülen im extrazellulären Raum nicht besonders stark beeinträchtigt -- jedenfalls nicht am Anfang. Auf lange Sicht können sie sich sehr stark bemerkbar machen. Vor allem die Aterienwandungen werden sehr viel spröder, was zu Bluthochdruck führt. Dieser Elastizitätsverlust wird von Kreuzreaktionen verursacht, die zwei benachbarte Proteine chemisch verbinden, die vorher aneinander vorbeigleiten konnten.

Zum Glück haben viele dieser Kreuzreaktionsprodukte chemisch sehr ungewöhnliche Strukturen, die nicht in anderen Proteinen oder Molekülen des Körpers vorkommen. Theoretisch könnte man daher Chemikalien finden, die mit den Kreuzreaktionsprodukten reagieren und sie auflösen, ohne dass sie ausversehen auch mit irgend etwas reagieren, dass wir nicht auflösen wollen. Und in der Tat hat eine Gruppe Chemiker vor einigen Jahren so ein Molekül gefunden. Dieses wurde bereits in vielen verschiedenen Tieren und auch in Menschen getestet, und es scheint den Blutdruck merklich zu senken. Diese Chemiker haben die Firma Alteon gegründet, um das Medikament zu vermarkten. Es heisst ALT-711 und wird noch immer in klinischen Versuchen getestet.

Wir brauchen mehr Forschungen auf diesem Gebiet. Es gibt noch eine Menge andere Arten von Kreuzreaktionsprodukten, die ALT-711 nicht auflösen kann. Wir brauchen also andere Chemikalien, um ALT-711 ergänzen. Einige Kreuzreaktionsprodukte sind wahrscheinlich zu stabil, als dass sie von einem ungiftigen kleinen Molekül katalytisch aufgebrochen werden könnten. Es könnte nötig werden, Enzyme zu finden, die die Auflösung der Kreuzreaktionsprodukte mit der ATP Hydrolyse koppeln können. (Dazu müssten sie befähigt sein, zwischen dem extrazellulären Raum und dem Cytoplasma hin und her zu pendeln, da es sehr wenig ATP im extrazellulären Raum gibt.) Alternativ könnte man auch Selbstmordenzyme verwenden, so wie das DNA-Reparaturprotein ATase, das mit einem stabilen Molekül reagieren kann, sich dabei aber selbst inaktiviert. Das ist machbar, weil die Kreuzreaktionen so langsam sind. Die zelluläre Energiebilanz würde nicht stark beeinträchtigt.

Vorträge zu diesem Thema auf der IABG 10:
Lakatta


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